Ông quê ở Nam Kỳ, con của tổng đốc Nam Định Trần Văn Thông và là cháu gọi Bùi Quang Chiêu là cậu.[2] Ông từng sang Pháp học đỗ bằng luật sư (1922) rồi về hành nghề tại Bạc Liêu. Ông là người Việt đầu tiên đậu bằng tiến sĩ Luật của Pháp năm 1922.[3] Có một thời ông còn làm luật sư Tòa Thượng thẩm Hà Nội.

Trần Văn Chương xuất hiện trên chính trường khi ông được bổ làm Bộ trưởng Bộ Ngoại giao của Đế quốc Việt Nam trong chính phủ Trần Trọng Kim năm 1945. Năm 1955 ông được phái làm đại sứ Việt Nam Cộng hòa tại Mỹ dưới thời Đệ Nhất Cộng hòa. Ngày 22 tháng 8 năm 1963 ông từ chức đại sứ để phản đối chính sách nhiều người cho là ưu đãi đạo Thiên Chúa giáo La Mã của Tổng thống Ngô Đình Diệm.[4]

Bà Trần Văn Chương, nhũ danh Thân Thị Nam Trân (1910-1986) là cháu ngoại của vua Đồng Khánh, từng là quan sát viên thường trực tại Liên Hiệp Quốc. Bà là con gái thượng thư Bộ Binh Thân Trọng Huề.[5]

Ông bà Trần Văn Chương có ba người con: Trần Lệ Chi, Trần Lệ Xuân và Trần Văn Khiêm.

1. Trần Lệ Chi lấy luật sư Nguyễn Hữu Châu, từng là Bộ trưởng Bộ Nội vụ kiêm Bộ trưởng Phủ Tổng thống (1956). Sau bà ly dị Nguyễn Hữu Châu và lấy Etienne Oggeri sang sống ở Hoa Kỳ. Oggeri là tác giả cuốn sách săn bắn I Killed for a Living.[6]
2. Trần Lệ Xuân lấy Ngô Đình Nhu, cố vấn của Tổng thống Ngô Đình Diệm.
3. Trần Văn Khiêm, trước có vợ người Đức[7]